在過去的半年里，AlphaFold狂熱席卷了生命科學(xué)領(lǐng)域我參加的每次會(huì)議，人們都在說‘為什么不使用AlphaFold’倫敦大學(xué)學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Christine Orengo說

當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月13日，《Nature》發(fā)文總結(jié)了自AlphaFold出現(xiàn)以來，在生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了哪些令人矚目的成果，以及伴伴隨著AlphaFold的發(fā)展，又給生命科學(xué)帶來哪些新的可能性最后，AlphaFold有何限制，其將去向何方

以下為記者對(duì)《What's next for AlphaFold and the AI protein—folding revolution》原文的編譯:

在某些情況下，人工智能節(jié)省了科學(xué)家的時(shí)間，甚至在一些情況下，它使以前不可想象或非常不切實(shí)際的研究成為可能同時(shí)它也有局限性，一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它的預(yù)測(cè)對(duì)他們的工作來說太不可靠了但實(shí)驗(yàn)仍然如火如荼

即使是開發(fā)AlphaFold的人也在努力跟上它在從藥物發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)到復(fù)雜生命起源等領(lǐng)域的使用我醒來后在Twitter上輸入AlphaFold，DeepMind的AlphaFold團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人John Jumper說，看到一切都有相當(dāng)神奇之感

AlphaFold改變了游戲規(guī)則Baker說這就像一場(chǎng)地震你可以在任何地方看到它，以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)的計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Ora Schueler—Furman說，他正在使用AlphaFold來模擬蛋白質(zhì)相互作用

AlphaFold在2020年12月引起了轟動(dòng)，當(dāng)時(shí)它主導(dǎo)了一場(chǎng)名為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估的比賽該競(jìng)賽每兩年舉行一次，旨在衡量生物學(xué)最大挑戰(zhàn)之一的進(jìn)展:僅從蛋白質(zhì)的氨基酸序列中確定蛋白質(zhì)的3D形狀計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)X射線晶體學(xué)或低溫電子顯微鏡等實(shí)驗(yàn)方法，通過向蛋白質(zhì)發(fā)射X射線或電子束以建立它們的圖像形狀

AlphaFold的2020版是該軟件的第二版Jumper說，它還贏得了2018年的 CASP，但其早期的努力大多不足以代替實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)，而AlphaFold2的預(yù)測(cè)平均而言與經(jīng)驗(yàn)結(jié)構(gòu)已相當(dāng)

此前尚不清楚DeepMind何時(shí)會(huì)發(fā)布可廣泛使用的軟件，因此研究人員利用Jumper的公開演講中的信息以及他們自己的見解，開發(fā)了自己的AI工具，稱為RoseTTAFold。

此后在2021年7月15日，描述RoseTTAFold和AlphaFold2的論文出現(xiàn)了，還有免費(fèi)提供的開源代碼和專家運(yùn)行他們自己工具版本所需的其他信息一周后，DeepMind宣布它已經(jīng)使用AlphaFold預(yù)測(cè)了人類制造的幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以及其他20種廣泛研究的生物體的整個(gè)蛋白質(zhì)組，例如小鼠和大腸桿菌數(shù)量超過36.5萬的總結(jié)構(gòu)DeepMind還將這些信息公開發(fā)布到由EMBL的歐洲生物信息學(xué)研究所維護(hù)的數(shù)據(jù)庫中此后，該數(shù)據(jù)庫已增長至近一百萬個(gè)結(jié)構(gòu)

今年，DeepMind計(jì)劃發(fā)布總計(jì)超過1億個(gè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)這幾乎是所有已知蛋白質(zhì)的一半，是蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫 結(jié)構(gòu)庫中實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)數(shù)量的數(shù)百倍

AlphaFold部署了深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，它目前已經(jīng)接受了蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫和其他數(shù)據(jù)庫中數(shù)十萬個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列的訓(xùn)練當(dāng)面對(duì)一個(gè)新序列時(shí)，它將首先在數(shù)據(jù)庫中尋找相關(guān)序列，這些序列可以識(shí)別出傾向于一起進(jìn)化的氨基酸，表明它們?cè)?D空間中很接近而現(xiàn)有相關(guān)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以提供另一種估計(jì)新序列中氨基酸對(duì)之間距離的方法

AlphaFold在嘗試對(duì)氨基酸的3D位置進(jìn)行建模時(shí)來回迭代來自這些平行軌跡的線索，并不斷更新其估計(jì)值專家表示，該軟件在機(jī)器學(xué)習(xí)研究中的新思想應(yīng)用似乎是AlphaFold如此出色的原因——特別是，它使用一種稱為注意力的人工智能機(jī)制來確定哪些氨基酸連接在任何時(shí)候?qū)ζ淙蝿?wù)最重要

該網(wǎng)絡(luò)對(duì)相關(guān)蛋白質(zhì)序列信息的依賴意味著AlphaFold存在一些局限性即它并非旨在預(yù)測(cè)突變對(duì)蛋白質(zhì)形狀的影響，它也沒有被訓(xùn)練來確定在其他相互作用的蛋白質(zhì)或藥物等分子存在的情況下蛋白質(zhì)如何改變形狀但它的模型附帶的分?jǐn)?shù)可以衡量網(wǎng)絡(luò)對(duì)其預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)每個(gè)氨基酸單元的信心，研究人員正在調(diào)整AlphaFold的代碼以擴(kuò)展其功能

據(jù)DeepMind稱，到目前為止，已有超過40萬人使用了EMBL—EBI的AlphaFold數(shù)據(jù)庫。

用AlphaFold求解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

AlphaFold解析結(jié)構(gòu)的能力已經(jīng)給生物學(xué)家留下了深刻的印象根據(jù)我目前所見，我非常信任AlphaFold丹麥奧胡斯大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Thomas Boesen說該軟件已成功預(yù)測(cè)了Boesen中心已確定但尚未發(fā)表的蛋白質(zhì)形狀，這對(duì)我來說是一個(gè)很大的驗(yàn)證

Boesen和奧胡斯微生物生態(tài)學(xué)家Tina antl—Temkiv正在使用AlphaFold來模擬促進(jìn)冰形成的細(xì)菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——這可能有助于云中冰的冷卻效應(yīng)。

斯德哥爾摩大學(xué)的蛋白質(zhì)生物信息學(xué)家Arne Elofsson說，只要一種蛋白質(zhì)卷曲成一個(gè)明確定義的3D形狀，而且不需要全部如此，AlphaFold的預(yù)測(cè)就很難被擊敗這是一種一鍵式解決方案，可能是你將獲得的最佳模型

Elofsson說，在AlphaFold不太自信的地方，它非常擅長告訴你什么時(shí)候它不起作用在這種情況下，預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)可能類似于浮動(dòng)的意大利面條線這通常對(duì)應(yīng)于缺乏確定形狀的蛋白質(zhì)區(qū)域，這種本質(zhì)上無序的區(qū)域——約占人類蛋白質(zhì)組的三分之一，可能只有在存在另一種分子時(shí)才能得到很好的定義

倫敦癌癥研究所的計(jì)算生物學(xué)家Norman Davey表示，AlphaFold識(shí)別疾病的能力已經(jīng)改變了他研究這些區(qū)域特性的工作，我們的預(yù)測(cè)質(zhì)量立即有了巨大的提高，而我們沒有付出任何努力。

AlphaFold轉(zhuǎn)儲(chǔ)到EMBL—EBI數(shù)據(jù)庫中的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)也立即投入使用Orengo的團(tuán)隊(duì)正在搜索它以識(shí)別新的蛋白質(zhì)種類，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)潛在的新蛋白質(zhì)家族，擴(kuò)大了科學(xué)家對(duì)蛋白質(zhì)外觀和功能的了解

在另一項(xiàng)努力中，該團(tuán)隊(duì)正在搜索從海洋和廢水中采集的DNA序列數(shù)據(jù)庫，以嘗試識(shí)別新的食用塑料酶使用AlphaFold快速模擬近似的數(shù)千種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，研究人員希望更好地了解酶如何進(jìn)化以分解塑料，并有何潛在改進(jìn)可能

對(duì)于進(jìn)化研究來說，將任何蛋白質(zhì)編碼基因序列轉(zhuǎn)化為可靠結(jié)構(gòu)的能力是特別重要的哈佛大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家Sergey Ovchinnikov認(rèn)為，研究人員通過比較基因序列以確定生物及其基因在物種間的相關(guān)性但對(duì)于遠(yuǎn)緣相關(guān)的基因，比較可能無法找到進(jìn)化親屬，因?yàn)樾蛄邪l(fā)生了很大變化那么通過比較蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)——其變化往往不如基因序列快——研究人員或許能夠發(fā)現(xiàn)被忽視的古老關(guān)系這為研究蛋白質(zhì)進(jìn)化和生命起源提供了一個(gè)絕佳的機(jī)會(huì)蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Pedro Beltrao表示

為了驗(yàn)證這個(gè)想法，首爾國立大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Martin Steinegger和他的同事領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用他們開發(fā)的Foldseek工具來尋找SARS—CoV—2的RNA復(fù)制酶的親屬在EMBL—EBI的AlphaFold數(shù)據(jù)庫中，這項(xiàng)搜索發(fā)現(xiàn)了以前未知的可能遠(yuǎn)古親屬:真核生物中的蛋白質(zhì)，包括粘菌，它們的3D結(jié)構(gòu)類似于稱為逆轉(zhuǎn)錄酶的酶病毒如HIV使用逆轉(zhuǎn)錄酶將RNA復(fù)制到DNA中，盡管在遺傳基因序列水平幾乎沒有相似性

作為實(shí)驗(yàn)助理的AlphaFold

對(duì)于想要確定特定蛋白質(zhì)的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的科學(xué)家來說，用AlphaFold預(yù)測(cè)不一定是直接解決方案比起這個(gè)，它能提供的是一個(gè)可以通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證或改進(jìn)的初始近似值，這本身有助于理解實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)例如，來自X射線晶體學(xué)的原始數(shù)據(jù)顯示為衍射X射線的圖案，科學(xué)家通常需要對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行初步猜測(cè)才能解釋這些模式

以前，他們經(jīng)常將來自蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中相關(guān)蛋白質(zhì)的信息拼湊起來或使用實(shí)驗(yàn)方法英國劍橋大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Randy Read說，他的實(shí)驗(yàn)室專門研究其中一些方法現(xiàn)在，AlphaFold的預(yù)測(cè)使得大多數(shù)X射線模式不需要這種方法Read說，他的實(shí)驗(yàn)室正在努力在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭懈玫乩肁lphaFold，我們完全重新調(diào)整了研究重點(diǎn)

Read和其他研究人員已經(jīng)使用AlphaFold從X射線數(shù)據(jù)中確定晶體結(jié)構(gòu)，這些數(shù)據(jù)在沒有足夠的起始模型的情況下是無法解釋的人們正在解決多年來一直沒有解決的結(jié)構(gòu)Read實(shí)驗(yàn)室的前博士后Claudia Millán Nebot說她預(yù)計(jì)會(huì)看到大量新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)提交給蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，這在很大程度上是因?yàn)锳lphaFold

專門從事冷凍電鏡研究的實(shí)驗(yàn)室也是如此在某些情況下，AlphaFold的模型準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了稱為G蛋白偶聯(lián)受體的蛋白質(zhì)獨(dú)特特征，這些蛋白質(zhì)是重要的藥物靶標(biāo)它似乎非常適合生成第一個(gè)模型，然后我們用一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家和藥理學(xué)家Bryan Roth說，這為我們節(jié)省了一些時(shí)間

但AlphaFold并不總是那么準(zhǔn)確，Roth補(bǔ)充說，在他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)解決但尚未發(fā)表的幾十個(gè)GPCR結(jié)構(gòu)中，大約有一半的時(shí)間，AlphaFold結(jié)構(gòu)相當(dāng)好，而有一半的時(shí)間它們或多或少對(duì)我們的目的毫無用處在某些情況下，AlphaFold以高置信度標(biāo)記預(yù)測(cè)，但實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明它是錯(cuò)誤的即使軟件做對(duì)了，它也無法模擬蛋白質(zhì)與藥物或其他小分子結(jié)合時(shí)的外觀，這會(huì)大大改變結(jié)構(gòu)這樣的警告讓Roth想知道AlphaFold對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)有多大用處

在藥物發(fā)現(xiàn)工作中越來越普遍使用計(jì)算對(duì)接軟件來篩選數(shù)十億個(gè)小分子以找到一些可能與蛋白質(zhì)結(jié)合的小分子Roth現(xiàn)在正與加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)家Brian Shoichet合作，以了解AlphaFold的預(yù)測(cè)與通過實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)相比如何

Shoichet說，他們正將工作限制在AlphaFold的預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)相吻合的蛋白質(zhì)上但即使在這些情況下，對(duì)接軟件也會(huì)為實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)和AlphaFold提供不同的藥物命中率，這表明微小的差異可能很重要這并不意味著我們不會(huì)找到新的配體，我們只會(huì)找到不同的配體Shoichet說他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在合成使用AlphaFold結(jié)構(gòu)鑒定的潛在藥物，并在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)試它們的活性

AlphaFold可以幫助藥物發(fā)現(xiàn)。學(xué)者:帶著批判性的樂觀

Shoichet說，制藥公司和生物技術(shù)公司的研究人員對(duì)AlphaFold幫助藥物發(fā)現(xiàn)的潛力感到興奮批判性的樂觀就是我的描述2021年11月，DeepMind推出了自己的衍生產(chǎn)品IsoMorphic Labs，旨在將AlphaFold和其他AI工具應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)，但該公司對(duì)其具體計(jì)劃只字未提

Karen Akinsanya領(lǐng)導(dǎo)著Schr dinger的治療開發(fā)，Schr dinger是一家總部位于紐約市的藥物發(fā)現(xiàn)公司，該公司也發(fā)布化學(xué)模擬軟件Akinsanya說，她和同事已經(jīng)在虛擬屏幕和候選藥物的化合物設(shè)計(jì)中成功地使用AlphaFold結(jié)構(gòu)，包括G蛋白偶聯(lián)受體她發(fā)現(xiàn)，就像實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)一樣，需要額外的軟件來獲取氨基酸側(cè)鏈或單個(gè)氫原子可能所在位置的詳細(xì)信息一旦完成，AlphaFold結(jié)構(gòu)已被證明在某些情況下足以指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)

很難說‘這是靈丹妙藥’，因?yàn)樗梢粤钊梭@訝的為一個(gè)結(jié)構(gòu)做得很好，但它顯然不是非常適用于所有結(jié)構(gòu)Akinsanya說她和同事發(fā)現(xiàn)，AlphaFold的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)并不能顯示一個(gè)結(jié)構(gòu)是否對(duì)以后的藥物篩選有用Akinsanya認(rèn)為，AlphaFold結(jié)構(gòu)永遠(yuǎn)不會(huì)完全取代藥物發(fā)現(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)性結(jié)構(gòu)，但他們可能會(huì)通過補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)方法來加速這一過程

對(duì)AlphaFold感到好奇的藥物開發(fā)商在1月份收到了好消息，當(dāng)時(shí)DeepMind取消了對(duì)其用于商業(yè)應(yīng)用的關(guān)鍵限制當(dāng)該公司在2021年7月發(fā)布AlphaFold的代碼時(shí)，它規(guī)定運(yùn)行AlphaFold神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)所需的參數(shù)或權(quán)重這是在數(shù)十萬個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列上訓(xùn)練的最終結(jié)果，僅用于非商業(yè)用途Akinsanya表示，這對(duì)行業(yè)中的一些人來說是一個(gè)瓶頸，當(dāng)DeepMind改變策略時(shí)出現(xiàn)了一股興奮的浪潮

人工智能工具不僅改變了科學(xué)家確定蛋白質(zhì)外觀的方式，一些研究人員正在使用它們來制造全新的蛋白質(zhì)深度學(xué)習(xí)正在徹底改變我們小組中蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的方式華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者David Baker說Baker的團(tuán)隊(duì)與計(jì)算化學(xué)家Minkyung Baek一起領(lǐng)導(dǎo)了開發(fā)RoseTTAFold的工作

Baker的團(tuán)隊(duì)讓AlphaFold和RoseTTAFold能夠產(chǎn)生新蛋白質(zhì)幻覺研究人員已經(jīng)改變了人工智能代碼，因此，給定氨基酸的隨機(jī)序列，軟件將對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，直到它們類似于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別為蛋白質(zhì)的東西

2021年12月，Baker和他的同事報(bào)告說，在細(xì)菌中表達(dá)了129種這些幻覺蛋白，并發(fā)現(xiàn)其中約五分之一折疊成類似于其預(yù)測(cè)形狀的東西這確實(shí)是第一次證明你可以使用這些網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)Baker說他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在使用這種方法來設(shè)計(jì)做有用事情的蛋白質(zhì)，例如催化特定的化學(xué)反應(yīng)，方法是指定負(fù)責(zé)所需功能的氨基酸，并讓AI夢(mèng)想其余部分

蛋白質(zhì)幻覺的四個(gè)例子在每種情況下，AlphaFold都會(huì)顯示一個(gè)隨機(jī)氨基酸序列，預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)并更改序列，直到軟件有把握地預(yù)測(cè)它將折疊成具有明確3D形狀的蛋白質(zhì)顏色顯示預(yù)測(cè)置信度

破解AlphaFold:其工作原理如何。。

當(dāng)DeepMind發(fā)布其AlphaFold代碼后，Ovchinnikov想要更好地了解該工具的工作原理幾天之內(nèi)，他和包括Steinegger在內(nèi)的計(jì)算生物學(xué)同事建立了一個(gè)名為ColabFold的網(wǎng)站，允許任何人向AlphaFold或RoseTTAFold提交蛋白質(zhì)序列并獲得結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)Ovchinnikov設(shè)想他和其他科學(xué)家會(huì)使用ColabFold來嘗試破解AlphaFold，例如，通過提供有關(guān)目標(biāo)蛋白質(zhì)序列進(jìn)化親屬的虛假信息，Ovchinnikov希望他能夠確定網(wǎng)絡(luò)是如何學(xué)會(huì)如此出色地預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)

事實(shí)證明，大多數(shù)使用ColabFold的研究人員只是想獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也有其他人將其用作修改AlphaFold的輸入以處理新應(yīng)用程序的平臺(tái)我沒想到會(huì)有各種類型的黑客攻擊Jumper說

到目前為止，最流行的黑客攻擊是在蛋白質(zhì)復(fù)合物上使用該工具，該復(fù)合物由多個(gè)相互作用的肽鏈組成就像核孔復(fù)合物一樣，細(xì)胞中的許多蛋白質(zhì)在與多個(gè)蛋白質(zhì)亞基形成復(fù)合物時(shí)發(fā)揮作用

AlphaFold旨在預(yù)測(cè)單個(gè)肽鏈的形狀，其訓(xùn)練完全由此類蛋白質(zhì)組成但該網(wǎng)絡(luò)似乎已經(jīng)了解了一些關(guān)于復(fù)合物如何折疊在一起的知識(shí)AlphaFold的代碼發(fā)布幾天后，東京大學(xué)的蛋白質(zhì)生物信息學(xué)家Yoshitaka Moriwaki在推特上表示，如果將兩個(gè)蛋白質(zhì)序列與長連接序列縫合在一起，它可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)它們之間的相互作用Baek很快分享了另一個(gè)從開發(fā)RoseTTAFold中收集到的預(yù)測(cè)復(fù)合物的技巧

ColabFold后來加入了預(yù)測(cè)復(fù)合物的能力同時(shí)，在2021年10月，DeepMind發(fā)布了一個(gè)名為AlphaFold—Multimer 8的更新，與其前身不同，該更新專門針對(duì)蛋白質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行訓(xùn)練Jumper的團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)千個(gè)復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)它預(yù)測(cè)了大約70%的已知蛋白質(zhì)間相互作用

這些工具已經(jīng)在幫助研究人員發(fā)現(xiàn)潛在的新蛋白質(zhì)伙伴Elofsson的團(tuán)隊(duì)使用AlphaFold預(yù)測(cè)了6.5萬個(gè)人類蛋白質(zhì)對(duì)的結(jié)構(gòu)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)這些蛋白質(zhì)對(duì)被懷疑有相互作用Baker領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用AlphaFold和RoseTTAFold來模擬酵母編碼的幾乎每對(duì)蛋白質(zhì)之間的相互作用，識(shí)別出100多個(gè)以前未知的復(fù)合物

Elofsson說，這只是起點(diǎn)，他們?cè)陬A(yù)測(cè)某些蛋白質(zhì)配對(duì)方面做得很好，特別是那些穩(wěn)定的，但很難識(shí)別出更短暫的相互作用因?yàn)樗雌饋聿诲e(cuò)并不意味著它是正確的，Elofsson說，你需要一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明你是對(duì)的

Kosinski認(rèn)為，核孔復(fù)合體的工作是預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如何協(xié)同工作的一個(gè)很好的例子，這并不是說我們將所有30種蛋白質(zhì)都放入AlphaFold中，然后把結(jié)構(gòu)拿出來為了將預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)放在一起，研究小組使用了核孔復(fù)合物的3D圖像，這些圖像是使用一種稱為低溫電子斷層掃描的冷凍電子顯微鏡拍攝的在一個(gè)例子中，可以確定蛋白質(zhì)接近度的實(shí)驗(yàn)在復(fù)合物的兩個(gè)成分之間產(chǎn)生了令人驚訝的相互作用，AlphaFold的模型隨后證實(shí)了這一點(diǎn)

基因組網(wǎng)關(guān):人類核孔復(fù)合體的兩種視圖顯示它如何嵌入核膜

AlphaFold的限制:預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)新突變的后果

對(duì)于AlphaFold取得的所有進(jìn)展，科學(xué)家們表示，重要的是要清楚它的局限性，特別是因?yàn)椴粚ｉT預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究人員也在使用它。

嘗試將AlphaFold應(yīng)用于破壞蛋白質(zhì)自然結(jié)構(gòu)的各種突變，包括與早期乳腺癌相關(guān)的突變，已被證實(shí)該軟件無法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)新突變的后果，因?yàn)闆]有進(jìn)化相關(guān)的序列可供檢查。

AlphaFold團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在考慮如何設(shè)計(jì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來處理新的突變Jumper預(yù)計(jì)這將需要網(wǎng)絡(luò)更好地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)如何從展開狀態(tài)變?yōu)檎郫B狀態(tài)哥倫比亞大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家Mohammed AlQuraishi說，這可能需要僅依靠它所學(xué)到的蛋白質(zhì)物理學(xué)知識(shí)即可預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的軟件我們感興趣的是，在不使用進(jìn)化信息的情況下從單個(gè)序列進(jìn)行預(yù)測(cè)，他說，這是一個(gè)關(guān)鍵問題，但仍然懸而未決

AlphaFold還旨在預(yù)測(cè)單個(gè)結(jié)構(gòu)但是許多蛋白質(zhì)具有多種構(gòu)象，這對(duì)其功能可能很重要AlphaFold不能真正處理可以采用不同構(gòu)象的不同結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)Schueler—Furman說預(yù)測(cè)是針對(duì)孤立結(jié)構(gòu)的，而許多蛋白質(zhì)與配體，脂肪分子和礦物質(zhì)一起發(fā)揮作用我們?nèi)匀蝗鄙倥潴w，我們?nèi)鄙訇P(guān)于蛋白質(zhì)的其他一切Elofsson說

AlQuraishi認(rèn)為，開發(fā)這些下一代神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)AlphaFold依賴于數(shù)十年的研究，這些研究產(chǎn)生了網(wǎng)絡(luò)可以學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)目前無法獲得如此大量的數(shù)據(jù)來捕捉蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)，或者蛋白質(zhì)可以與之相互作用的數(shù)萬億個(gè)小分子的形狀Jumper補(bǔ)充說，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫包括蛋白質(zhì)與其他分子相互作用時(shí)的結(jié)構(gòu)，但這僅捕獲了一小部分化學(xué)多樣性

研究人員認(rèn)為，他們需要時(shí)間來確定如何最好地使用AlphaFold和相關(guān)的人工智能工具AlQuraishi看到了電視發(fā)展早期的相似之處，當(dāng)時(shí)一些節(jié)目由廣播電臺(tái)組成，只是閱讀新聞，我認(rèn)為我們將找到我們尚未設(shè)想的結(jié)構(gòu)的新應(yīng)用

AlphaFold革命的終點(diǎn)在哪里，誰也說不準(zhǔn)事情變化太快了，Baker說，即使是下一年，我們也將看到使用這些工具取得的重大突破EMBL—EBI的計(jì)算生物學(xué)家Janet Thornton認(rèn)為，AlphaFold的最大影響之一可能只是說服生物學(xué)家對(duì)計(jì)算和理論方法的見解更加開放，對(duì)我而言，革命就是思維方式的改變

AlphaFold革命激發(fā)了Kosinski的遠(yuǎn)大夢(mèng)想，他認(rèn)為受AlphaFold啟發(fā)的工具不僅可用于對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)和復(fù)合物進(jìn)行建模，還可以對(duì)整個(gè)細(xì)胞器甚至細(xì)胞進(jìn)行建模，直至單個(gè)蛋白質(zhì)分子的水平，這是我們未來幾十年的夢(mèng)想。IT之家了解到，小米在9月27日發(fā)布了小米真無線降噪耳機(jī)3Pro，該耳機(jī)支持HiFi級(jí)高保真音質(zhì)，高清音頻，超低失真，還原真實(shí)。

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